Thời gian gần đây, Mỹ Linh phát hiện tình cảm giữa Vinh Hiển và Nhã Phương đã bắt đầu có sự tiến triển mới đi theo chiều hướng tốt đẹp hơn. Thế nên cô quyết định ra tay công khai những tấm ảnh thân mật của Nhã Phương (Bích Ngọc) và bạn học…
Luôn yên tâm vì Vinh Hiển (Hữu Tài) đã đi trước Vinh Phát (Trường Thịnh) một bước, bà Hương (Đào Vân Anh) không ngờ giờ đây lại để mẹ con bà Hoa (Phúc An) qua mặt mình. Lo lắng cho vị trí của Vinh Hiển có thể bị lung lay, bà Hương (Đào Vân Anh) nôn nóng tìm cách thúc đẩy vợ chồng Vinh Hiển nhanh chóng có con.
Vì muốn đặt chân vào gia đình Đốc Phủ, Kim Phan đã dày công nghĩ ra những kế hoạch loại bỏ tình địch và đẩy mạnh tham vọng làm giàu của mình bất chấp đó có là việc làm sai trái. Tình cảm trao cho Kim Phan đã sâu đậm đến mức làm Năm Kỉnh chấp nhận buông bỏ cái tôi của mình để giúp đỡ Kim Phan ghi điểm tuyệt đối với Ánh Xuân
Trở về nhà, Kim Phan thông báo Ngọc Lệ đã cấn thai và thể hiện sự giàu có của mình qua các món quà tặng. Kim Chinh phải chịu cơn giận lôi đình của ông Bá Hộ, bà Cả như chết lặng khi con riêng của chồng nổi dậy cảnh cáo ngược lại mình.
Trong diễn biến tiếp theo, sự thật về người đứng sau vụ cướp ghe buôn vàng của Năm Kỉnh được hé lộ. Bị phát hiện mình còn có anh trai, Kim Phan nhanh chóng xoay chuyển tình thế tạo ra câu chuyện bịa đặt để lấy lòng thương từ Ánh Xuân. Lên Tây Đô và bắt gặp Ánh Xuân, Kim Chinh liền rung động.
Với vết thương từ vụ cướp ghe buôn, Kim Phan lấy lại được tình cảm của Năm Kỉnh, giúp người tình nhận ra kẻ đứng sau vụ cướp Kim Phan cũng có được những vị trí làm ăn đắc địa. Dối gạt Năm Kỉnh rằng mình không yêu vợ nhưng không lâu sau Kim Phan đã bày tỏ tình cảm với Lâm Ánh Xuân.
Ngọc Lệ đã đến gặp Năm Kỉnh để “cảnh báo” thâm tình cô ta dành cho chồng mình. Bực dọc vì bị từ chối, Năm Kỉnh đã thân thiết với cậu trai trẻ khác và hời hợt với Kim Phan. Thí sinh nổi bật trong cuộc thi sắc đẹp – Lâm Ánh Xuân đã xuất hiện và phải lòng “thầy” Phan. Bảo vệ Năm Kỉnh trước bọn cướp, Kim Phan đã bị thương.
Năm Kỉnh đã giới thiệu cho Kim Phan người đàn ông giàu có để được giúp đỡ, nhìn thấy Kim Phan đắm đuối trước cô gái khác Năm Kỉnh tỏ ra ghen tuông. Kim Phan đã thật sự phản bội vợ mình khi bước vào mối quan hệ với Năm Kỉnh. Ở quê nhà Ngọc Lệ đau đớn khi phát hiện mình đã bị sảy thai và quyết định lên Tây Đô tìm chồng.
Nhìn thấy tiền của mà Ngọc Lệ nắm giữ, vợ chồng Kim Chinh đã nổi lòng tham. Vì bảo vệ vợ Kim Phan đã mạnh tay với anh hai và chị dâu khiến ông Bá Hộ Thăng giận dữ. Được tin tưởng trao tất cả tiền bạc lên đường làm ăn, Kim Phan trở lại Tây Đô và ngày càng thân thiết với Năm Kỉnh
Cứ ngỡ sẽ được quý nhân giúp đỡ để con đường làm ăn được thuận lợi nhưng Kim Phan lại rơi vào cảnh trắng tay, Năm Kỉnh đã thuyết phục được Kim Phan đến ở và làm việc cho mình, trong khi đó ở quê nhà Ngọc Lệ đau buồn khi hay tin cha má mình đã đột ngột qua đời
Kim Phan và mẹ luôn bị ức hiếp và chịu nhiều thiệt thòi. Đến lớn, Kim Phan nuôi ý chí thành danh khi quyết tâm đi buôn. Yêu thương và thấu hiểu ước muốn của chồng, Ngọc Lệ đã nhờ gia đình mình giúp đỡ Kim Phan. Khi có đủ kinh phí Kim Phan lên đường kinh doanh, ở vùng đất xa lạ anh đã gặp cô gái xinh đẹp sắc sảo nổi danh Nam Kỳ.
Tiếp nối thành công của các bộ phim truyền hình tâm lý xã hội xưa, “Dâu bể đường trần” đã chính thức lên sóng. Phim khắc họa chân thực hình ảnh những người dân trong bối cảnh vùng quê Nam Bộ và xoay quanh câu chuyện về cuộc đời, gia đình nhân vật Kim Phan với thông điệp hướng đến cái thiện, tránh xa cái ác, tạo nên sức mạnh và niềm tin để vươn lên chiến thắng nghịch cảnh.
Sau những việc ác đã gây ra, ông Vũ tự trả giá cho tội lỗi của mình. Sự thật về cái chết của Phương đã được làm rõ, Quân nhận lại mẹ và đầy hối hận. Những hận thù được hóa giải và hiểu lầm đã sáng tỏ, mọi người bắt đầu trở lại nhịp sống bình yên và hạnh phúc.
Thông tin ông Phát qua đời khiến ông Vũ cảm thấy hài lòng khi sắp được nắm trong tay số tài sản khủng lồ nhưng sau khi nhận được tin Thư đang dần hồi phục khiến hắn ta tiếp tục lên kế hoạch giết người bịt đầu mối. Bà Tuyết bất ngờ cho biết sự thật về ba ruột của Phương, Quân làm ông Vũ sửng sốt khi tuyên bố mình đã nói hết sự thật với ông Phát.
Thư và ông Hải đã bị bắt cóc và trở thành nạn nhân trong kế hoạch chiếm lĩnh toàn bộ gia tài của tên Vũ. Nhận ra mình là con cờ bị điều khiển, Quân đã không thể ngồi yên thêm được nữa. Một lòng muốn cứu lấy người chị thân thiết, Thu đã chịu thay bà Diệu nhát dao chí mạng.
Trong diễn biến tiếp theo, Vy mới thật sự là người đứng sau việc Phương bị ngã xe khi mang thai. Kiệt tìm ra được nơi lẩn trốn của Quyên và bắt cô ta phải chịu hình phạt trước pháp luật. Quân nhận ra được cái bẫy mà Thư cố tình lừa mình. Vợ cũ ông Hải tái xuất quyết tâm trả thù Thư.
Mọi sự chú ý đều đổ dồn vào Quân ngay sau khi Phương mất tích. Một lần đến thăm Phương, Quân đã lỡ tay làm Phương bất tỉnh. Việc Quân là con ruột của bà Diệu cũng đã được hé lộ trước mẹ con bà Tuyết. Thư và Kiệt bất ngờ khi biết được người đã cứu Phương năm xưa thật chất là ai.
Kiệt nhận ra bản thân mình đã nợ bà Diệu quá nhiều, dù nhiều lần thất bại nhưng người mẹ ghẻ ấy vẫn tin tưởng trao quán Phở cuối cùng của mình để Kiệt có khởi đầu mới. Với quyết tâm tìm kiếm được sự thật về danh tính của Quân, Phương nắm được thông tin quan trọng nhưng cũng vì thế cô đã bị bắt cóc.
Nhìn thấy cảm xúc chân thành của bà Diệu, bà Thu đã bắt đầu nghi ngờ Quân có thể là An. Phương quyết tâm đi tìm ra ba của Quân để biết rõ hơn về danh tính thật của Quân. Một lần nữa Kiệt rơi vào cảnh trắng tay, bế tắc khi Quyên đã bỏ trốn vì công ty vỡ nợ.
Áp lực tinh thần quá lớn khiến Phương nhập viện vì dùng thuốc quá liều, Thư tình cờ gặp lại người mà Quân đã mượn tay trong vụ cháy nhà bà Xuyến. Để thoát cảnh tù tội Quân nhanh chóng khiến bà Xuyến phải thu hồi đơn tố cáo vì biết được tung tích đứa con trai mà bà luôn mong chờ.
Hệ thống phở đột ngột gặp vấn đề, dì Diệu đã giúp Kiệt tìm ra được thủ phạm. Thư đã đạt được mục tiêu ban đầu – trở thành vợ ông Hải. Phương vẫn không thể quên những câu nói xát thương của Quân dành cho mình. Bị vạch trần tội lỗi trong quá khứ, bà Diệu giúp bà Tuyết giữ được thể diện trước mặt các con.
Trước những điểm tương đồng giữa Quân và An bà Diệu xúc động nhận ra đứa con trai bà luôn hằng trong ngóng. Dưới sự gắn kết của bà Tuyết, Quyên và Kiệt đã quay lại với nhau. Thư bị vợ ông Hải đánh ghen và sự thật bất ngờ về người đứng sau sự việc.